How to Manage Self-Poisoning With Baclofen in Alcohol Use Disorder? Current Updates

Specialists in addiction medicine continue to debate whether baclofen is still indicated to treat alcohol use disorders in view of conflicting results as to its efficacy. This review summarizes current knowledge on self-poisoning with baclofen focusing of alcohol-use disorder in order to provide an overview of the reliable scientific knowledge on management of such an intoxication. Moreover, as alcohol-dependent patients experience many psychiatric co-morbidities, the risk in suicide attempt using baclofen seems real. Numerous studies have suggested that patients given daily-doses of baclofen higher than 80 mg/day are more likely to attempt suicides than others. Following an ingestion of a large amount of baclofen, central nervous system depression is usually observed. Seizures require the patient to be admitted in intensive care unit and should be treated like other toxicological seizures. Cardiac complications include prolonged QTc interval, degree heart block, premature atrial contractions, and supraventricular tachycardia, hypotension and bradycardia. In cases of intoxication, the elimination half-life of baclofen may last between 12 and 36 h post-overdose and renal failure is known to delay its clearance. Rarely measured in clinical practice, the toxic level of baclofen blood level ranges from 1.1 to 3.5 mg/l, and coma or fatal intoxication are observed from 6 to 9.6 mg/l. Baclofen withdrawal has been observed but making the diagnosis of withdrawal in case of suspected self-poisoning is difficult as baclofen intoxication and baclofen withdrawal share many clinical signs. Admission to hospital to manage of suicide attempt with baclofen is mandatory and should not be limited to baclofen alone. It needs to include other aspects of the overall care of patients with alcohol disorders (psychological and psychosocial interventions, management of comorbid mental conditions and physical complications)

Pharmacokinetic Studies of Baclofen Are Not Sufficient to Establish an Optimized Dosage for Management of Alcohol Disorder

Several clinical randomized trials have evaluated the interest of baclofen in patients with alcohol use disorder. Depending on the study design and the inclusion criteria, the results vary from enthusiastic to pessimistic. However, all researchers and practitioners agree that they observe a wide variability in the therapeutic responses. If some patients exhibit a clinical response at low doses, ~40 mg daily, others require doses higher than 300 mg. Before multiplying new other clinical trials, it is required to better understand the reason of this variability. Several mechanisms may be responsible for providing different effects with an identical daily dose. Especially, each pharmacokinetic step, absorption, distribution, metabolism, and elimination may lead to a different exposure after an identical dose. Absorption may imply a saturation process limiting the bioavailability (F) of baclofen in some patients. In such a situation, food, or drug-drug interaction can change the absorption rate of the drug modifying the maximum concentration (Cmax) and area under the curve (AUC). Distribution and brain penetration across the blood-brain barrier may depend of a specific transporter. These transporters are subject to genetic polymorphism and drug-drug interaction. Finally, elimination may be increased by a specific secretion pathway. This review describes all available pharmacokinetic data on these different pharmacokinetics steps aiming to identify the source of variability of baclofen in patients with alcohol use disorder

Safety Challenges of Using High Dose Baclofen for Alcohol Use Disorder: A Focused Review

Since the early 2000s, the gamma-aminobutyric acid type B (GABA-B) receptor agonist baclofen has been extensively used for treating alcohol use disorder (AUD). In some countries, like France, Australia, or Germany, baclofen has been used at patient-tailored dose regimens, which can reach 300 mgpd or even more in some patients. The GABA-B-related pharmacology of baclofen expose patients to a specific profile of neuropsychiatric adverse drug reactions (ADRs), primarily some frequent sedative symptoms whose risk of occurrence and severity are both related to the absolute baclofen dosing and the kinetics of dose variations. Other frequent neuropsychiatric ADRs can occur, i.e., tinnitus, insomnia, or dizziness. More rarely, other serious ADRs have been reported, like seizures, manic symptoms, or sleep apnea. However, real-life AUD patients are also exposed to other sedative drugs, like alcohol of course, but also benzodiazepines, other drugs of abuse, or other sedative medications. Consequently, the occurrence of neuropsychiatric safety issues in these patients is essentially the result of a complex multifactorial exposure, in which baclofen causality is rarely obvious by itself. As a result, the decision of initiating baclofen, as well as the daily dose management should be patient-tailored, according the medical history but also the immediate clinical situation of the patient. The overall safety profile of baclofen, as well as the clinical context in which baclofen is used, have many similarities with the use of opiate substitution medications for opiate use disorder. This empirical statement has many implications on how baclofen should be managed and dosing should be adjusted. Moreover, this constant patient-tailored adjustment can be difficult to adapt in the design of clinical trials, which may explain inconsistent findings in baclofen-related literature on AUD

The Use of Baclofen as a Treatment for Alcohol Use Disorder: A Clinical Practice Perspective

Alcohol use disorder (AUD) is a brain disorder associated with high rates of mortality and morbidity worldwide. Baclofen, a selective gamma-aminobutyric acid-B (GABA-B) receptor agonist, has emerged as a promising drug for AUD. The use of this drug remains controversial, in part due to uncertainty regarding dosing and efficacy, alongside concerns about safety. To date there have been 15 randomized controlled trials (RCTs) investigating the use of baclofen in AUD; three using doses over 100 mg/day. Two additional RCTs have been completed but have not yet been published. Most trials used fixed dosing of 30–80 mg/day. The other approach involved titration until the desired clinical effect was achieved, or unwanted effects emerged. The maintenance dose varies widely from 30 to more than 300 mg/day. Baclofen may be particularly advantageous in those with liver disease, due to its limited hepatic metabolism and safe profile in this population. Patients should be informed that the use of baclofen for AUD is as an “off-label” prescription, that no optimal fixed dose has been established, and that existing clinical evidence on efficacy is inconsistent. Baclofen therapy requires careful medical monitoring due to safety considerations, particularly at higher doses and in those with comorbid physical and/or psychiatric conditions. Baclofen is mostly used in some European countries and Australia, and in particular, for patients who have not benefitted from the currently used and approved medications for AUD

Integrative Genomic Analysis of Cholangiocarcinoma Identifies Distinct IDH -Mutant Molecular Profiles

Cholangiocarcinoma (CCA) is an aggressive malignancy of the bile ducts, with poor prognosis and limited treatment options. Here, we describe the integrated analysis of somatic mutations, RNA expression, copy number, and DNA methylation by The Cancer Genome Atlas of a set of predominantly intrahepatic CCA cases and propose a molecular classification scheme. We identified an IDH mutant-enriched subtype with distinct molecular features including low expression of chromatin modifiers, elevated expression of mitochondrial genes, and increased mitochondrial DNA copy number. Leveraging the multi-platform data, we observed that ARID1A exhibited DNA hypermethylation and decreased expression in the IDH mutant subtype. More broadly, we found that IDH mutations are associated with an expanded histological spectrum of liver tumors with molecular features that stratify with CCA. Our studies reveal insights into the molecular pathogenesis and heterogeneity of cholangiocarcinoma and provide classification information of potential therapeutic significance

Le système nerveux autonome, un trigger de mort subite cardiaque ?

La mort naturelle se définit par opposition à la mort violente, laquelle est provoquée par un agent extérieur qu'il soit physique ou toxique. La mort subite est une mort naturelle, dont l'expression soudaine peut être considérée comme suspecte par les Magistrats, ce qui indique l'intervention des médecins légistes. Cette mort subite est souvent inexpliquée. La mort subite d'origine cardiaque est une mort naturelle qui survient de façon inopinée chez un sujet en bon état de santé apparent une heure après l'apparition des symptômes éventuels, soit après des manifestations d'agonie brève. Cette définition de la mort naturelle, ne reflète pas la réalité clinique dans le sens où la plupart des décès par mort naturelle surviennent au domicile du patient et sont constatées lors de la découverte du cadavre plusieurs heures après la mort. A la lumière de ces observations, la mort cardiaque peut être considérée comme subite, si le patient décédé paraissait en bonne santé 24 heures avant le décès. La coronaropathie est la cause principale de décès dans les pays industrialisés et la mort subite est la première et la seule manifestation de l'atteinte cardiaque dans presque la moitié des cas quand le patient est âgé d'au moins 35 ans. Affirmer les causes du décès est la compétence du médecin légiste. Ce dernier a recours à l'autopsie qui est toujours considérée comme le gold standard de la pratique médicale soulignée par les Recommandations Européennes qui harmonisent les règles de sa réalisation. Pourtant, le nombre d'autopsies décline depuis plusieurs années, ce qui majore les difficultés pour affirmer les causes de décès alors que les mécanismes physiopathologiques de la mort subite cardiaque ne sont pas tous connus. La réflexion sur le diagnostic de la cause de la mort doit associer les éléments ante-mortem (les données de l'histoire médicale), les circonstances de la découverte du patient décédé (les éléments de l'enquête), et les résultats de l'autopsie (aspect macroscopique et anatomopathologique). Le dossier médical et les antécédents du patient doivent être recherchés. La prise d'un traitement cardiotrope, la consultation des ordonnances et l'analyse du dossier médical peuvent renseigner sur des comorbidités et orienter les conclusions sur les mécanismes physiopathologiques ayant conduit au décès. Cette analyse permet de reconnaître les patients traités pour une insuffisance cardiaque qui est une cause de mort subite et qui permet la discussion du rôle des comorbidités associées dans la genèse des anomalies du système nerveux autonome. Parmi les hypothèses physiopathologiques de mort subite, l'hyperactivité du système nerveux sympathique constitue une " gâchette " qui peut induire un trouble du rythme cardiaque fatal, alors que l'activité parasympathique a plutôt un rôle protecteur. L'altération de la balance excitatrice et modulatrice du système nerveux autonome est une des signatures de l'insuffisance cardiaque. Elle participe à l'initiation et à la progression de la maladie. L'hyperactivité du tonus sympathique aggrave le pronostic des patients insuffisants cardiaques et joue un rôle important dans le déclenchement des troubles du rythme cardiaque et de la mort subite. Premièrement, nous avons voulu illustrer notre travail en montrant comment le médecin légiste prend en charge les patients décédés de mort subite, dans le contexte de la médecine, pré-hospitalière. Dans ce cas, nous avons souligné l'intérêt d'une collaboration étroite entre les médecins urgentistes et les médecins légistes. Le prolapsus de la valve mitrale est un exemple intéressant de mort subite. La fibrillation ventriculaire est une cause de décès. L'analyse par le médecin légiste, du dossier médical de la patiente et des constatations du médecin urgentiste qui était présent au moment de la détresse confrontées aux données de l'autopsie, ont permis de faire le diagnostic du décès. Les anomalies valvulaires mitrales et les anomalies du système nerveux autonome dans cette pathologie qui se cumulent expliquent le risque de troubles du rythme cardiaque. (Franchitto, Med Sci Law 2010). Comprendre les dysfonctionnements de la balance du système nerveux autonome peut permettre une meilleure approche des mécanismes physiopathologiques de la mort subite cardiaque. C'est pourquoi, l'objectif de notre travail a été centré sur l'activité du système nerveux sympathique (SNS) par la technique de microneurographie chez le patient insuffisant cardiaque (IC), avec et sans comorbidités pour étudier l'implication des arcs reflexes modulateurs du SNS. Ainsi, nous démontrons que l'insuffisance rénale (IR) contribue à l'augmentation de l'activité du SNS au cours de l'IC. Cet effet est corrélé à la sévérité de l'IR. La majoration du tonus sympathique est en partie expliquée par une augmentation de la tonicité de base de l'arc chémoreflexe périphérique (Despas et al. J Hypertens 2009). Au cours de l'IC près de 20% des patients présentent une anémie. Nous démontrons pour la première fois que l'anémie contribue, comme l'IR, à une hyperactivation du système sympathique. Cette accentuation du tonus sympathique est corrélée à la diminution de l'hémoglobinémie. L'étude de la ventilation et des gaz du sang suggère que l'anémie en diminuant l'extraction tissulaire d'oxygène au sein des glomi carotidiens contribue à sensibiliser les chémorécepteurs périphériques et entraîne par conséquent une hyperactivité sympathique (Franchitto, Despas et al. Hypertension 2010). L'association de l'anémie, de l'insuffisance rénale et l'insuffisance cardiaque a conduit à la description d'un nouveau syndrome sous le terme de syndrome cardio-rénal anémique (CRA). Alors que le rôle de ces comorbidités a été étudié de façon indépendante, l'impact de l'association de ces trois comorbidités est peu connu dans le cadre du CRA syndrome. Nous avons montré à travers l'étude directe du système nerveux autonome que la sensibilité du baroréflexe est amoindrie chez ces patients et que la désactivation du chémoréflexe restaure en partie la sensibilité du baroréflexe chez le patient insuffisant cardiaque. Ces deux dysfonctionnements dans le cadre du CRA syndrome apportent une explication possible pour l'incidence importante de la mort subite cardiaque chez ces patients, malgré les traitements médicamenteux prescrits dans la pratique quotidienne. (Franchitto et al. Manuscript submited). Les boucles réflexes n'ont pas un fonctionnement indépendant et leurs interactions sont permanentes. Nous avons sélectionné des patients insuffisants cardiaques, en l'absence de comorbidités, et avons étudié ces interactions. Nous avons montré que les patients insuffisants cardiaques qui avaient une hypertonie basale du chemoréflexe responsable d'une hyperactivité sympathique présentaient aussi une inhibition du contrôle du SNS par le baroréflexe artériel. De plus, l'inhibition du chémoréflexe périphérique par les techniques précédemment décrites permettait de restaurer en partie l'effet modulateur du baroréflexe artériel. Les anomalies de la balance du système nerveux autonome qui comprennent l'altération de la réponse du baroréflexe artériel et l'hypertonie du chémoréflexe périphérique chez le patient insuffisant cardiaque, peuvent permettre d'expliquer le risque élevé de mort subite dans cette population, malgré un traitement médicamenteux adapté de la pathologie cardiaque. Au total, ce travail de thèse a permis d'identifier de nouveaux mécanismes qui contribuent à l'hyperactivité du tonus sympathique au cours de l'IC.Natural death is in opposite to violent death, which may be related to another cause. Sudden cardiac death (SCD) is defined in forensic practice, as a natural death occurring within 1 hour of the onset of symptoms. This definition is less satisfactory in current clinical practice, because death often takes place without witnesses and at an unknown time. In the light of these observations, cardiac death must be termed "sudden" if the deceased was known to be in good health 24 hours before the death occurred. Coronary heart disease is the leading cause of death in industrialized countries and sudden cardiac death is its first and only manifestation in nearly half of cases when the patient is aged 35 years or older. Although the pathophysiological mechanisms of SCD need to be better understood, the rate of autopsies has been in decline for several years, which increases the difficulty of accurately determining the cause of death. Competent investigation of the medical history and circumstances of the death, in association with autopsy, is still considered as the gold standard for determining the cause and the manner of death. The forensic specialist has to summarize the history of the patients, their pharmaceutical treatments and to compare them with the autopsy findings in order to ascertain the cause of death. Such a procedure is in conformity with European recommendations on harmonization of medicolegal autopsy rules. It has been known for decades that sympathetic activation can trigger malignant arrhythmias, whereas vagal activity may exert a protective effect. Both the sympathetic and parasympathetic nervous systems are intricately involved in the modulation of cardiac excitability and arrhythmias. Autonomic imbalance characterized by sympathetic predominance is a hallmark of chronic heart failure involved in both initiation and progression of this syndrome. Pathologically elevated sympathetic tone worsens survival in CHF and plays an important role as a trigger of ventricular tachyarrhytmias and sudden cardiac death. Because we are a forensic physician and also an intensivist and anesthetist experienced in the management of sudden cardiac death, we wanted to stress the interest in the analysis of the medical records before the death occurred, and to improve the knowledge of pathophysiological mechanisms responsible for SCD. First, we illustrate our work by showing how the forensic doctor has to deal with sudden cardiac death in the prehospital setting. In this case, we have underlined the interest in a close collaboration between the emergency physician and the forensic physician. Sudden cardiac death has been described in mitral valve prolapse syndrome and ventricular tachyarrhythmias have been recognised as a principal aetiology. Taken together, the medical report of the emergency service and the results of autopsy led to the diagnosis of death due to ventricular fibrillation in which mitral valve prolapse syndrome was a contributory factor (Franchitto, Med Sci Law 2010). Understanding sympathetic nervous system functioning in greater detail may continue to provide pathophysiological insights for the forensic physician. That's why the aim of our work was to evaluate sympathetic nervous system by microneurography in particular situation of CHF and to stress the role of autonomic imbalance by studying sympathetic modulation by reflexes (i.e. baro or chemoreflexes). Then, we show that chronic renal failure (CRF) increases sympathetic activity in CHF patients through tonic chemoreflex activation, and that this effect is correlated with renal failure severity. (Despas et al. J Hypertens 2009). Consequently we also showed that another comorbidity, namely anemia, also increases sympathetic activity in patients with CHF, again through peripheral chemoreceptor activation and that this effect is inversely correlated with haemoglobin level. Analysis of ventilation and blood gas data suggest, that during anaemia, oxygen extraction is decreased at the carotid body level, this in turn contribute to enhance sensibility of peripheral chemo receptors and thus contribute to sympathetic hyperactivity (Franchitto, Despas et al. Hypertension 2010). Combination of anaemia, renal and cardiac abnormalities led to the concept of Cardiorenal Anemia syndrome in the setting of CHF. While the pathophysiological role of these features has been extensively studied independently, less is known about the impact of these conditions in the setting of the CRA syndrome. We show through direct assessment of sympathetic nerve activity that sympathetic baroreflex control of MSNA is decreased in these patients and that chemoreflex deactivation increases baroreflex gain in these patients. Both combinations of autonomic dysfunctions provide a further possible explanation for the high incidence of sudden cardiac death, observed in CHF patients with CRA syndrome despite neurohormonal blokade prescribed in daily practice

Evaluation de la réanimation liquidienne des brulés en préhospitalier

INTRODUCTION : La réanimation initiale du patient brûlé est une urgence et présente la particularité en France d'être médicalisée. Nous avons évalué la réanimation liquidienne initiale prescrite par les médecins urgentistes du Service d'Aide Médicale Urgente en comparant les volumes perfusés à la formule de Parkland qui est largement utilisée en France. METHODE : Etude rétrospective, sur une période de un an, des dossiers médicaux informatisés du Service d'Aide Médicale Urgente et du service de Réanimation des Brûlés. RESULTATS : Au total, 29 patients (dont 15 patients avec une surface corporelle brûlée supérieure à 20 %) ont été inclus dans notre étude. Les estimations des surfaces corporelles brûlées par les médecins urgentistes et les médecins spécialistes étaient superposables (p=0,15). La moyenne des volumes de réhydratation administrée par le médecin urgentiste est 2,8 fois plus importante que la moyenne des volumes théorique calculés selon la formule de Parkland (p<0,001). Il existe un excès de réanimation liquidienne monitorée par la diurèse horaire (3 ml par kg de poids). CONCLUSION : Le rôle du médecin urgentiste est difficile dans cette situation. L'évaluation de la surface corporelle brûlée est superposable à l'évaluation par le médecin spécialiste du Centre des Brûlés. L'excès de réanimation initiale souligne la nécessité de redéfinir les cibles de volumes liquidiens à perfuser.TOULOUSE3-BU Santé-Centrale (315552105) / SudocSudocFranceF

Safety Challenges of Using High Dose Baclofen for Alcohol Use Disorder: A Focused Review

International audienceSince the early 2000s, the gamma-aminobutyric acid type B (GABA-B) receptor agonist baclofen has been extensively used for treating alcohol use disorder (AUD). In some countries, like France, Australia, or Germany, baclofen has been used at patient-tailored dose regimens, which can reach 300 mgpd or even more in some patients. The GABA-B-related pharmacology of baclofen expose patients to a specific profile of neuropsychiatric adverse drug reactions (ADRs), primarily some frequent sedative symptoms whose risk of occurrence and severity are both related to the absolute baclofen dosing and the kinetics of dose variations. Other frequent neuropsychiatric ADRs can occur, i.e., tinnitus, insomnia, or dizziness. More rarely, other serious ADRs have been reported, like seizures, manic symptoms, or sleep apnea. However, real-life AUD patients are also exposed to other sedative drugs, like alcohol of course, but also benzodiazepines, other drugs of abuse, or other sedative medications. Consequently, the occurrence of neuropsychiatric safety issues in these patients is essentially the result of a complex multifactorial exposure, in which baclofen causality is rarely obvious by itself. As a result, the decision of initiating baclofen, as well as the daily dose management should be patient-tailored, according the medical history but also the immediate clinical situation of the patient. The overall safety profile of baclofen, as well as the clinical context in which baclofen is used, have many similarities with the use of opiate substitution medications for opiate use disorder. This empirical statement has many implications on how baclofen should be managed and dosing should be adjusted. Moreover, this constant patient-tailored adjustment can be difficult to adapt in the design of clinical trials, which may explain inconsistent findings in baclofen-related literature on AUD

L'expertise en responsabilité médicale (ses spécificités en anesthésie réanimation)

Les mises en cause de la responsabilité médicale augmentent avec le nombre croissant d'actes médicaux et les progrès techniques. Le lien de confiance aveugle qui liait le patient à son médecin s'est affaibli. Les juges saisis d'un litige ont recours aux experts pour les éclairer dans la qualification de la faute médicale. L'expert donne un avis technique et analyse la conformité de l'acte médical aux " règles de l'Art ". L'expertise en responsabilité médicale, c'est s'attarder sur une faute, la description du dommage et l'analyse du lien de causalité entre la faute et ce dommage. L'anesthésiste réanimateur cumule deux spécialités. Ses implications dans l'urgence, et l'obstétrique, viennent accroître les possibilités de mise en jeu de sa responsabilité. Nous analysons les règles de l'expertise et ses spécificités en anesthésie réanimation.TOULOUSE3-BU Santé-Centrale (315552105) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF